Hox- bzw. Homeobox-Gene

Homeosis

Der Bergiff Homeosis wurde von WILLIAM BATESON (1861-1926) 1894 für eine Klasse ganz besonderer Mutationen eingeführt. Entdeckt wurden diese Mutationen zunächst an Insekten. Bei dieser Form von Mutation treten beispielsweise Körperanhänge an völlig anderen Stellen auf (z. B. wenn statt der Antenne ein Bein oder statt eines Beins ein Flügel ausgebildet wurde). Nachdem die wissenschaftlichen Forschungen an der Taufliege Drosophila melanogaster intensiviert wurden, entdeckte CALVIN BLACKMAN BRIDGES (1889-1938) die Richtigkeit dieser Vermutungen und trat den Beweis an, dass nur ein Gen für diese Missbildung verantwortlich ist. Diese Mutation wurde fortan als bithorax (bx) bezeichnet und die verantwortlichen Gene als Homeo-Gene.
Als Homöobox (engl. Homeobox) spricht man heute von einer evolutiv festgelegten Sequenz von 180 Nucleotidpaaren, die die Homeobox-Gene ausmacht und die sogenannte Homeodomäne codiert.
Hox-Gene sind eine Unterfamilie der Homeobox-Gene, die in allen bisher untersuchten vielzelligen Tieren vorkommen. Hox-Gene wirken als Verteilungsgene, die die Position der Zellen im Körper festlegen. Bei Drosophila melanogaster liegen sie sekundär in 2 Cluster gespalten vor, dem Antennapedia-Komplex und dem Bithorax-Komplex.
Während der Evolution sowohl von Gliederfüßern als auch von Wirbeltieren stand die Veränderung der Expression von Hox-Genen mit der Veränderung der Körperbaupläne in enger wechselseitiger Beziehung. So ist z. B. der sekundär vereinfachte Bauplan der Schlangen mit Rippen tragenden Wirbeln vom Kopf bis zum After (und Verlust der Extremitäten) durch eine Ausweitung der Expression der Brustwirbel determinierenden Hox-Gene bis zum Kopf und bis zum After entstanden.

Hox-Gene

Als CHARLES DARWIN 1859 seine Theorie über die Entstehung der Vielzahl unterschiedlicher Lebensformen (Arten) auf der Erde veröffentlichte, hatte er noch keine eindeutige Erklärung für die Entwicklung immer wieder neuer Arten, die dann den Naturgesetzmäßigkeiten unterliegend Bestand hatten oder zum Aussterben verurteilt waren. Erst nachdem 1905 die mendelschen Regeln wiederentdeckt und aufgegriffen wurden, ließ sich diese Artenvielfalt durch Veränderungen (Mutationen) im Erbmaterial erklären.

Mitverantwortlich für die phänotypische Merkmalsausprägung bei lebenden Organismen sind die sogenannten Hox-Gene (Steuergene). Sie steuern die Verteilung bestimmter Zellgruppen in einem bestimmten Areal des Körpers während der Embryonalentwicklung und sind als Hauptschalter für die Realisierung der Baupläne aller Tiere zuständig. Acht dieser sogenannten Hox-Gene wurden, dicht angeordnet, auf einem Chromosom gefunden. Die Besonderheit der Hox-Gene oder Homöotischen Gene ist die Tatsache, dass von ihnen mehrere andere, funktionell zusammenhängende Gene im Verlauf der Embryonalentwicklung bzw. Morphogenese gesteuert werden. Man kann Hox-Gene als übergeordnete genetische Informationsstruktur ansehen, da sie die Entwicklung nicht direkt, sondern durch Regulation anderer Gene steuern.

Mutationen in Hox-Genen sind meist tödlich oder haben gravierende Auswirkungen auf die Entwicklung. Sie wirken auf die Musterbildung während der Embryonalentwicklung vielzelliger Organismen ein und legen den Gesamtbauplan dieser Tiere fest, indem sie das Entwicklungsschicksal von Zellgruppen kontrollieren. Je komplexer ein Organismus ist, um so mehr Hox-Gene befinden sich in seinem Erbgut (Beim Menschen sind es 38).
Die Entwicklung eines Organs erfordert mehr als nur die Determination und Differenzierung seiner Zellen. Die Musterbildung, d. h. die dreidimensionale räumliche Anordnung von Organen und Geweben, erfordert ein höchst komplexes Zusammenspiel molekularer Signale, die auf die Entwicklung von Zellgruppen einwirken.

Kurz nach der Befruchtung des Menschen teilen die Hox-Gene den menschlichen Körper, von Kopf bis Fuß, in verschiedene Segmente ein. Dabei sind schon Konturen eines entstehenden Organismus zu erkennen, aber man kann nicht sehen, ob es sich dabei um einen Menschen handelt oder nicht. Erst wenn sich Rückgrat und Gliedmaßen entwickeln, lässt sich feststellen, dass ein Mensch entsteht.
Die Gene sind normalerweise ziemlich groß und umfassen mehrere Hunderttausend Basenpaare der DNA. Charakteristischer Bestandteil eines Hox-Gens ist die Homöobox (engl. Homeobox), eine relativ kurze (180 bp) konservierte DNA-Sequenz, die eine DNA-bindende Homeodomäne (von ca. 60 AS Länge) codiert, die bei verschiedenen Arten und Hox-Genen weitgehend gleich ist. Diese Homeodomäne ist bekannt für ihre Präsenz an Genen, die an der Koordinierung der Entwicklung in einer Vielzahl von Organismen beteiligt sind. Die von ihnen produzierten biochemischen Moleküle leiten Informationen kaskadenartig weiter und koordinieren so ihre Verwirklichung des im Erbgut verankerten Bauplans.

Für die sogenannte Makroevolution als Ursache der kambrischen Revolution war nach S. J. GOULD (1804-1881) und seinem Team die Evolution der Hox-Gene zumindest mitverantwortlich. Dies wäre eine mögliche Erklärung für die rasche Entwicklung neuer Arten in einer kurzen Epoche, wie der des „Kambrium-Zeitalters“. Nach der Hox-Gen-These könnte sich in einem primitiven Wesen mit einem Ur-Hox-Gen, das sich zufällig einmal verdoppelt, ein Organismus mit neu erworbenen Eigenschaften entwickeln. Chinesische Paläontologen identifizierten den wohl bis heute ältesten sandkorngroßen Tierkörper. Dieser, vor etwa einer Milliarde Jahren im Urmeer treibende Körper, bestand aus nur wenigen Zellen. Er ließ schon Überreste von Hox-Genen erkennen. Der wahrscheinlich kugelförmige Vorfahre der hoch komplexen Mehrzeller änderte seine äußerliche Struktur erst im Kambrium-Zeitalter.
Die Entdeckung der Hox-Gene liefert eine Basis für die Erklärung der morphologischen Übergänge in der kambrischen Evolution.
An der Erforschung dieser homöotischen Gene war die Nobelpreisträgerin CHRISTIANE NÜSSLEIN-VOLHARD 1995 maßgeblich beteiligt.

Die homöotischen Gene

Die spezifische Charakteristik und damit Identität der einzelnen Segmente im Organismus wird von den homeotischen Genen bestimmt. Zwei dieser Genkomplexe sind bereits bei Drosophila melanogaster genauer untersucht worden: der Bithorax-Komplex (BX-C) sowie der Antennapedia-Komplex (ANT-C).
Ersterer ist ein Gen-Cluster, das die Ausprägung der hinteren Brust- und Hinterleibssegmente bestimmt und drei funktionelle Komplemantationseinheiten umfasst. In jeder dieser Einheiten konnten zahlreiche Mutationen mit speziellen Defekten gefunden werden. Hier zwei Beispiele:

Relativ dicht neben dem BX-C liegt der Antennapedia-Komplex, der die spezifischen Differenzierungen der Kopf- und Brustsegmente bestimmt. Der bestimmende Phänotyp ist häufig an in Beine umgewandelten Antennen erkennbar.
Das Wesentliche der beiden Komplexe ist das Enthalten der homöotischen Gene. Ihre Mutationen bewirken eine Verschiebung des morphologischen Musters. Dadurch werden Differenzierungen an „falschen Orten“ gebildet. Ihre regulatorische Funktion üben diese Gene mithilfe einer bestimmten DNA-Region – der sogenannten Homeobox aus.